慢性咳嗽要警惕咳嗽变异性哮喘 咳嗽通常按时间分为三类:急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽。急性咳嗽时间<3周,亚急性咳嗽3—8周,而慢性咳嗽的时间≥8周。慢性咳嗽的病因很多,不同的病因有不同的临床特点及相应的治疗方法,所以明确咳嗽的病因很重要。 慢性咳嗽常见原因有:咳嗽变异性哮喘、鼻后滴流综合征、嗜酸粒细胞性支气管炎、胃-食管反流性咳嗽、支气管内膜结核和感冒后咳嗽等,这些原因占了呼吸内科门诊慢性咳嗽比例的70%~95%,而咳嗽变异性哮喘占了慢性咳嗽的很大一部分。在慢性咳嗽的单一原因中,哮喘占24%,而28%的哮喘患者以咳嗽为唯一临床症状。在儿童的慢性咳嗽中,咳嗽变异性哮喘所占比例更高。国外有研究显示75%的慢性咳嗽患儿为咳嗽变异性哮喘,而54%的咳嗽变异性哮喘患儿可能发展为典型哮喘。 在医院呼吸科和儿科门诊中,每天都会碰到一些因咳嗽来就诊的病人,自述咳嗽已很长时间了,咳嗽多在夜间或凌晨,呈阵发性,无气喘及发热,胸部X线摄片及血液检查均无明显异常,先后使用多种抗生素及止咳药,效果都不明显。以往这部分病人常被诊断为“感冒”或“支气管炎”。实际上这些病人可能患了咳嗽变异性哮喘,它是一种以咳嗽为主要临床表现的隐匿性哮喘。目前有数据显示,工业化明显的城市、沿海发达地区的过敏性咳嗽的患者逐年增加,说明环境对咳嗽变异性哮喘的影响非常明显。 1981年Gluser等首次报道了咳嗽变异性哮喘的病例。咳嗽变异性哮喘是哮喘的特殊类型,患者以咳嗽为唯一症状,表现为刺激性干咳,夜间咳嗽尤为明显。干咳一方面是由于外界刺激未达到导致支气管全面痉挛而产生喘息的程度,另一方面也可能是哮喘发病的一种早期临床表现。感冒、冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽,没有明显的气喘症状,肺里也听不到哮鸣音。这些患者常常同时合并有过敏性鼻炎、过敏性皮炎等过敏症,常有哮喘家族史。它的发病机制与典型的哮喘类似,主要是气道的慢性炎症及气道反应性增高,所以对这些患者用常规的抗感冒、抗感染治疗往往无效,而用支气管扩张剂以及糖皮质激素抗炎治疗可以有效缓解咳嗽症状。据研究发现,咳嗽变异性哮喘是典型哮喘的前驱,若不及时治疗,往往会发展成更严重的哮喘状态。咳嗽变异性哮喘可发生于任何年龄,常被误诊为慢性咽炎、支气管炎、反复呼吸道感染等。 目前对于咳嗽变异性哮喘的诊断主要依赖于患者的咳嗽特点,比如慢性刺激性干咳伴有夜间加重或感冒、冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽,胸部X线或CT无异常发现,当然还应该排除其它原因引起的慢性咳嗽。对于这些患者,有条件的医院可以进行支气管激发试验或最大呼气流量(PEF)昼夜变异率检测,如果支气管激发试验阳性或最大呼气流量(PEF)昼夜变异率>20%,可以诊断为咳嗽变异性哮喘。如果没有条件进行支气管激发试验,也可以诊断性用吸入糖皮质激素加吸入或口服支气管扩张剂治疗,如果咳嗽明显好转,就可以临床诊断为咳嗽变异性哮喘。 咳嗽变异性哮喘治疗原则与哮喘治疗相同。大多数患者吸人小剂量糖皮质激素加β激动剂即可,很少需要口服糖皮质激素治疗。治疗时间不少于6—8周。 咳嗽变异性哮喘如果进行适当的抗炎解痉治疗,一般都能有效缓解咳嗽症状,并预防发展为典型的哮喘。如规范的抗炎解痉治疗仍不能有效控制咳嗽,应该进行进一步检查以除外其它原因引起的慢性咳嗽。
自从1993年美国国立卫生研究院心肺血液研究所与世界卫生组织共同制定并随后发表《全球哮喘创议》(Global Initiative for Asthma,GINA)的十多年以来,GINA经历了2002年和2006年2次较大的修订。GINA的精髓实质上就是通过评估[支气管哮喘(简称哮喘)控制状况]、治疗(以取得控制) 和监测(以维持控制)三大环节来取得和维持哮喘的控制,以加强哮喘的预防和管理。2006年GINA所作的修订最大的变化是取消了原有的哮喘严重度分级,而主张根据哮喘控制水平对哮喘进行分类,并在治疗方案的选择上设立了5个治疗阶梯。对于取得哮喘控制的患者,治疗上应维持并发现最低控制阶梯;对于部分控制的哮喘患者,考虑升级取得控制;对于未控制的哮喘患者,升级直至控制;而对于急性加重的哮喘患者,按急性加重治疗。白三烯作为哮喘气道炎症中的重要炎性介质,在哮喘的发病中发挥重要作用:促进炎症细胞在气道的聚集;引起气道平滑肌收缩、黏液分泌增加及血管通透性增加;促进气道重塑,引起气道高反应性。因此,抗白三烯类药物(我国目前只有白三烯受体拮抗剂在临床应用,故本文中提到的抗白三烯类药物主要是指白三烯受体拮抗剂)在哮喘治疗中占有重要地位,既可作单独治疗,也可作为辅助治疗[1] 。其在哮喘治疗中的作用越来越引起人们的关注,这在GINA治疗阶梯可选的治疗方案中就可看出。本文拟从GINA角度(治疗阶梯)出发,分析白三烯受体拮抗剂在哮喘治疗中的合理应用。一、在运动性哮喘(exercise-induced adthma,EIA)中的应用(阶梯1)在需阶梯1治疗方案的哮喘患者中,以EIA较具典型性。EIA是指运动诱发支气管痉挛而发生的哮喘发作,但实际上相当部分哮喘患者运动后并无哮喘的典型临床症状,仅能通过肺通气功能检查发现有明显的支气管痉挛。EIA的发病率较高,约占哮喘患者的40%到90%,尤其是哮喘儿童EIA的发生率要明显高于成人。较多的研究表明EIA患者过度通气试验后支气管肺泡灌洗液中白三烯D4浓度增高;此外,EIA患者运动后尿液中白三烯代谢产物白三烯E4水平也明显增高,说明白三烯在EIA的发病机制中起重要作用。每次运动前10到20分钟吸入短效的β2-激动剂后大多数EIA可取得完全的预防作用。尽管短效的β2-激动剂起效快,但维持时间短。白三烯受体拮抗剂如孟鲁司特(montelukast)不仅可以降低气道反应性,减少运动导致的肺功能的下降,而且可以防止哮喘的急性加重,并缩短下降后的肺功能恢复至正常水平的时间[2]。孟鲁司特与长效β2-激动剂沙美特罗比较,在减轻运动后肺功能下降的力度和改善气体交换(脉氧饱和度)方面均优于沙美特罗[3]。即使与5-脂氧化酶抑制剂齐留通(zileuton)相比较,对于运动后肺功能改善的持续时间来说孟鲁司特也要更长[4]。二、作为吸入激素(ICS)的替代治疗(阶梯2)在阶梯2的备选治疗方案中有ICS和抗白三烯类药物两个。ICS是哮喘治疗的一线药物,是控制气道炎症最为有效的药物。大量的研究资料也证实,吸入激素在控制气道炎症改善哮喘症状方面要优于抗白三烯类药物。尽管抗白三烯类药物对抗哮喘气道炎症的力度不如吸入激素,但是对于轻度的哮喘患者,白三烯受体拮抗剂可起到与吸入激素同样的疗效,且依从性更好。尤其是在儿童哮喘患者中,作为单一治疗,白三烯受体拮抗剂更显优势[5,6]。因此,对于以下轻度的哮喘患者来讲白三烯受体拮抗剂是较好的治疗选择:难以掌握吸入方法和技巧及依从性差的患者;担心吸入激素影响生长发育的儿童哮喘;对吸入激素出现不良反应的哮喘。当然,若白三烯受体拮抗剂作为单一治疗在4至6周内哮喘仍未控制,则应调整治疗方案[7]。三、低剂量ICS+抭白三烯类药物、中或高剂量ICS、低剂量ICS+长效β2-激动剂治疗三种治疗方案的比较(阶梯3)GINA指出,对以往未经规范治疗的初诊哮喘患者可选择第2级治疗方案,但若哮喘患者症状明显,则应直接选择第3级治疗方案。实际上也就是说,对于未控制的哮喘患者,都应从第3级开始治疗。在第3级治疗中有4种方案可供选择,但是达到A级循证医学证据的只有低剂量ICS+抭白三烯类药物、中或高剂量ICS、低剂量ICS+长效β2-激动剂治疗三种治疗方案,因此,对这3种方案进行比较有利于治疗方案的选择。大量的循证医学证据表明,ICS+长效β2-激动剂是目前联合治疗哮喘的最佳组合,可使80%的哮喘患者达到控制[5]。吸入激素和长效β2-受体激动剂2者有较好的协同作用:吸入糖皮质激素进入细胞后在细胞液中结合没有活性的糖皮质激素受体,活化的糖皮质激素受体复合物移位进入细胞核,通过与DNA的作用或与细胞内的转录因子的交互作用产生抗炎作用,同时也诱导2受体的转录,对抗炎症诱导的2受体水平下调和解偶联等所致敏感性降低;另外,绝大多数无活性的糖皮质激素受体存在于细胞液中,长效2受体激动剂通过依赖MAPK磷酸化机制使糖皮质激素受体预激活,增加糖皮质激素受体移位,并延长糖皮质激素受体核内停留时间。因此,相比之下,ICS+长效β2-激动剂是未控制哮喘患者治疗方案的最佳选择。虽然ICS+沙美特罗与ICS+白三烯受体拮抗剂相比等效或更有效,但后者从长远来说安全性更好[9]。对于原用激素未能控制的哮喘患者,加用白三烯受体拮抗剂与双倍剂量的激素比较,前者在控制哮喘症状和改善肺功能,耐受性和安全性方面等同或优于后者[10,11]。因此,ICS+白三烯受体拮抗剂与中高剂量的ICS相比,前者是较好的选择。四、白三烯受体拮抗剂对中重度哮喘的辅助治疗(阶梯4)通过第3级治疗仍未达控制的哮喘患者可考虑升级进入4级治疗。在4级治疗中,方案的选择实际上是在中高剂量的ICS+长效β2-激动剂和在其基础上加白三烯受体拮抗剂或/和茶碱中进行。选择白三烯受体拮抗剂为A级循证医学证据,而茶碱的选用为B级循证医学证据。对单用氟替卡松不能控制症状的哮喘患者,加用长效β2-激动剂沙美特罗或加用白三烯受体拮抗剂孟鲁司特,在观察其对哮喘急性加重影响的对比研究中发现:在哮喘发作次数和夜间症状改善方面两者无差别;在肺功能改善方面,若未用短效β2-激动剂前测定肺功能的话,加用沙美特罗组要优于孟鲁司特组,但在用短效β2-激动剂后再测定肺功能,两组肺功能的改善无差别;在减少血和痰中嗜酸性粒细胞数方面,孟鲁司特组要优于沙美特罗组。因此认为:在对抗气道炎症,保护支气管方面孟鲁司特要优于沙美特罗;在对肺功能的改善方面,短期来看沙美特罗要优于孟鲁司特,长期看两者相似,更长时间的话其结果有待于进一步的研究;对于急性加重的改善两者相似[12]。此外,由于糖皮质激素不能阻止白三烯的产生,因此,对于在吸入糖皮质激素后症状仍未完全控制的哮喘患者,加用白三烯受体拮抗剂不仅可以更好地改善哮喘症状,而且可以减少激素用量,避免药物不良反应的发生。因此,ICS+长效β2-激动剂+白三烯受体拮抗剂对于在用中高剂量ICS+长效β2-激动剂仍不能达到哮喘控制的患者,不失为一个较好的方案选择。五、在特殊类型哮喘中的应用一些特殊类型的哮喘,如阿司匹林性哮喘( Aspirin-induced asthma,AIA)和激素抵抗性哮喘等,往往都是症状难以控制的哮喘,白三烯受体拮抗剂在这方面也有其独到的治疗作用。1、AIA[13,14]:AIA除大多具有由阿司匹林或其它非类固醇类消炎药(NSAID)引起哮喘发作的病史外,还具有哮喘发作多为严重发作,大多数患者为糖皮质激素依赖的难治哮喘和死亡率较高等特点。AIA的发生是由于花生四烯酸代谢过程中环氧化酶受抑制,前列腺素合成受阻,而脂氧化酶代谢途径增强,白三烯合成增加,导致支气管平滑肌收缩所致。对于AIA的发病率,根据NHLBI/WHO的工作报告,全球范围内AIA的发病率为4%~28%。在日本,AIA约占慢性哮喘的9.8%,而国内早期的报道为1.9%~2.7%。我们对92例慢性哮喘进行雾化吸入水杨酸类制剂来诊断AIA,检出了7例AIA,检出率为7.6%。AIA有以下临床特点:幼年发病者少见,一般无哮喘发作的家族史,血清IgE大多正常,约80%患者合并有鼻疾病,常见为鼻炎、鼻息肉,此外尚有解热镇痛药诱发哮喘发作的病史。正是基于AIA的发病机制和临床特点,白三烯受体拮抗剂是AIA治疗的措施之一。事实也证明,白三烯受体拮抗剂(如孟鲁司特)不仅改善AIA患者的临床症状,而且降低其支气管的高反应性和增高对NSAID的耐受性。此外还改善AIA患者的鼻部症状。2、激素抵抗性哮喘激素抵抗性哮喘的主要特征是患者对激素治疗无明显效果,但仍可保持对β2-受体激动剂的治疗反应。目前激素抵抗性哮喘的发病机制不清楚。有研究发现,激素抵抗性哮喘患者转录因子NF-кB、AP-1等过度表达,这些转录因子可与糖皮质激素受体结合形成复合物,导致糖皮质激素受体有效数量减少,使其效应下降。此外,对激素抵抗性哮喘的诊断也还未有一个确切的统一标准。不同标准的区别主要在于应用激素治疗的剂量和治疗持续的时间。尽管具体标准不一,但激素抵抗性哮喘的一些特征是共同的:经适当治疗而哮喘症状仍持续存在;慢性气道阻塞(成人FEV1<70%,儿童FEV1<80%);频发的夜间哮喘伴有明显的肺功能减低;对治疗效果差,给予不少于40mg/d的强的松1到2周,患者清晨用支气管扩张药物前FEV1改变<15%。激素不能减少引起哮喘症状的重要介质白三烯的产生,也就是说,哮喘的炎症反应中存在炎症反应的第二通道。白三烯受体拮抗剂可明显改善肺功能,降低β2-受体激动剂用量,减低哮喘症状分数。此外,白三烯受体拮抗剂还能减低肺对抗原的反应、肺组织中嗜酸粒细胞的聚集和IL-5mRNA的表达,从而改善哮喘症状。正是基于白三烯受体拮抗剂对哮喘炎症的抑制方式与激素完全不同,因此可用来治疗激素抵抗性哮喘。事实表明,白三烯受体拮抗剂孟鲁司特可以通过抑制NF-кB、AP-1的活性而下调IL-4、IL-5的表达,上调IL-10的表达,有可能对激素抵抗发挥作用,从而达到抑制哮喘炎症反应,改善哮喘症状之目的[15]。六、在合并过敏性鼻炎哮喘中的应用鼻炎和哮喘的共存率很高,哮喘在过敏性鼻炎病人中的发病率可高达40%,而过敏性鼻炎在哮喘病人中的发病率也高达30-80%。在2007年修订版的由世界卫生组织合作编写的“过敏性鼻炎及其对哮喘的影响”的最新国际指导文献中,强调过敏性鼻炎应该与其他已知的危险因素一起被视为导致哮喘的因素之一。由此可见,对于合并有过敏性鼻炎的哮喘患者,在治疗哮喘的同时应治疗过敏性鼻炎,对于控制哮喘病情大有益处。正是基于呼吸道生理组织的一致性,鼻炎和哮喘间互相影响的关系,在临床上两者的药物治疗有一定的相似性。吸入激素为治疗过敏性鼻炎和哮喘的一线药物,但是,大量的临床研究表明:鼻内吸入激素对哮喘所引起的支气管症状和气道高反应性的作用较小;支气管内吸入激素对鼻部症状无改善;但鼻内吸入激素可减少哮喘的急性加重;而白三烯受体拮抗剂可同时改善过敏性鼻炎和哮喘的症状[16,17]。因此,对于过敏性鼻炎合并哮喘的患者,可单用白三烯受体拮抗剂,或在气道吸入激素的同时加用白三烯受体拮抗剂,这样既可治疗过敏性鼻炎和哮喘,又避免了因鼻内和气道同时吸入激素使得局部应用激素出现过量的现象,这在儿童哮喘显得更为重要。此外,在咳嗽变异性哮喘和病毒感染引起的婴幼儿喘息性疾病(半胱氨酰白三烯是病毒感染相关喘息的重要炎症介质)方面,白三烯受体拮抗剂也是一个较好的治疗选择[18,19]。总之,对于担心吸入激素影响生长发育的轻度的儿童哮喘,合并有过敏性鼻炎的哮喘,对吸入激素出现不良反应的哮喘,依从性差、难以使用吸入装置的早期哮喘,运动性哮喘等,白三烯受体拮抗剂可作为一线治疗,起到重要作用;而对于中重度的哮喘患者,由于吸入激素加白三烯受体拮抗剂疗效上优于单纯的吸入激素;吸入激素加长效的β2-受体激动剂再加白三烯受体拮抗剂疗效上也优于吸入激素加长效的β2-受体激动剂,且加用白三烯受体拮抗剂可减少哮喘患者的激素用量,加强哮喘控制,减少哮喘的急性加重。故对于中重度哮喘患者,白三烯受体拮抗剂可作为辅助治疗;而对于阿司匹林性哮喘和激素抵抗性哮喘及婴幼儿喘息性疾病(尤其病毒引起)等一些难治和特殊类型的哮喘,白三烯受体拮抗剂也有独到的治疗作用。参考文献[1] 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南京军区南京总医院呼吸内科(210002) 辛晓峰慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一慢性气道炎症性疾病,持续存在的气道炎症导致不完全可逆的气流受限和肺结构的破坏,所以控制气道炎症是COPD治疗的关键。在治疗慢性气道炎症性疾病的药物中,糖皮质激素(简称激素,GC)是目前所知的抗炎活性最强的药物,它在支气管哮喘(简称哮喘)治疗中的价值和地位为人们所肯定。但在治疗COPD中, 大量的研究显示激素不能有效地控制进行性发展的气道炎症,也不能逆转由于气道炎症导致的肺功能的下降,出现所谓激素治疗不敏感的现象[1]。因此,了解COPD对激素治疗不敏感的发生机制,并探索有效控制COPD气道炎症的措施将有助于疾病的防治。一、糖皮质激素在治疗COPD中的地位慢性炎症是导致COPD疾病进展和肺功能下降的主要原因。但令人遗憾的是,目前还没有能够有效逆转肺功能下降的抗炎治疗。尽管吸入和口服激素能够有效地控制哮喘的气道炎症,但在COPD气道炎症的治疗中却不尽如人意,因此激素在稳定期COPD治疗中的作用是有限的。以往较多的研究提示规律地吸入激素,从长远来讲并不能阻止肺功能的下降。但近来有研究表明对于肺功能FEV1<60%的COPD患者来说,规律地使用吸入激素能够减缓肺功能下降的速率,减少COPD患者急性发作次数,减轻疾病的严重程度,改善喘息症状,提高患者的生活质量[2]。尤其是对于重度、极重度和反复有急性加重的COPD患者收益更为明显。当然吸入激素治疗会增加患者肺炎的发生率,且并不能够降低总体死亡率。较早前的研究提示对短期口服激素的反应能够预示激素对FEV1的长期疗效。因此,在旧的《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》(GOLD)指南当中短期口服(2周)激素被推荐应用于评估患者能否从长期的吸入或口服激素治疗中获益。但是,近来的研究表明,短期口服激素并不能准确预测COPD患者对长期吸入激素的疗效。所以更新的GOLD指南并没有对吸入支气管扩张剂反应不佳的中度、重度和极重度的COPD患者推荐进行口服激素的治疗性试验。在COPD急性加重的治疗中,口服激素能使患者从中获益,表现在提高治疗的成功率,减少对附加治疗的需要和缩短住院时间。但是,口服激素在稳定期COPD治疗中的益处还缺少足够的依据,更不用说对肺功能的改善不明显和长期口服激素的副作用等[3]。在急性加重期不论是吸入激素还是口服激素治疗均有较好的疗效,前者可预防急性加重,后者可逆转急性加重。二、糖皮质激素治疗COPD不敏感的机制COPD的气道炎症相对于哮喘而言对激素治疗不敏感,具体表现在吸入激素除了对肺功能的下降无影响外,对COPD患者肺内的炎症细胞数和释放促炎介质的影响也非常有限。体外也证实激素不能抑制COPD患者肺泡灌洗液中肺泡巨噬细胞释放促炎介质[4]。尽管目前对激素治疗COPD不敏感的机制还不清楚,但从现有的了解来讲主要有以下几个方面。(一)、分子机制GC通过与胞浆内的GC受体(GR)结合形成复合体,激活后进入到细胞核发挥作用。在细胞核,GC要么与DNA结合打开抗炎基因的表达,要么通过间接抑制诸如核因子кB(NF-кB)和激活蛋白因子-1(AP-1)等的活性,影响许多不同的信号通路而起作用。后者需要辅阻遏物的参与。GR表达减少,GC与GR结合减少,炎症通路的活性增强或辅阻遏物活性缺乏等因素都可导致对激素的不敏感,且这些因素受氧化应激等的影响,从而导致临床上出现COPD对激素治疗不敏感的现象[5]。COPD中绝大多数浸润的炎症细胞对激素有反应,但中性粒细胞是一个例外。中性粒细胞不仅存在于稳定期的COPD,而且也是急性加重期主要的浸润的炎症细胞。激素对中性粒细胞炎症效果下降的确切机制仍不明了,与GR的亚型GRβ的表达的关系(是高还是低)还存在争议。对于COPD急性加重期对激素的不敏感是稳定期业已存在的激素不敏感的延伸,或者还是存在一个由急性加重期快速增多的中性粒细胞介导所带来的无应答,目前也还不清楚。对COPD的GRβ表达的水平进行测定,发现尽管GRα表达减少,但GRβ的表达并没有明显的变化[6]。因此可能的解释是,COPD患者炎症细胞较高比例的GRβ/GRα可能损伤GRα的功能,足以导致对激素的不敏感。但是几乎没有研究来测定GRα和GRβ表达的具体比例如何?重要的是,即使测定到GRβ所占比例增高,其所带来的功能性影响也难以明确GRβ在激素不敏感发生中的作用。在一些体外研究中,氧化应激能够损伤 GRα的易位,但目前体内缺乏受损的GRα的易位在COPD激素应答作用中的证据[7]。(二)、遗传学机制许多研究将遗传突变与激素不敏感的发生机制联系起来,因为在哮喘,激素相对不敏感的发生机制中存在遗传因素的作用[8]。在COPD,遗传突变与激素不敏感的发生机制间的直接关系并不明确。但是有证据表明遗传易感性可能在COPD的发生机制中发挥重要作用。对COPD患者和吸烟者肺的抗氧化能力进行的研究提示,发生COPD的患者其抗氧化防御的能力要低,这可能部分地解释了小部分(约20%)吸烟者(而不是全部的吸烟者)发生COPD的原因[9]。引起人们关注的是,细胞外的超氧化物歧化酶3(SOD3,抗氧化剂)在其第213位上的甘氨酸变异(在普通人群中发生率约2%),使得血浆SOD3水平增加达10倍,这在吸烟者中与其防止发生COPD有关[10]。(三)、氧化应激和组蛋白脱乙酰酶(HDACs)活性的下降外源因素(如污染、吸烟)和内源因素(如巨噬细胞、中性粒细胞等促炎症反应细胞的呼吸爆发)都可使COPD患者的氧化负荷增加。氧化应激反应干扰了GC核移位,阻断了GC-GR复合物与DNA的结合,从而限制了其炎症拮抗效应的发挥,或谓之GC抵抗。GC可通过竞争结合位点和增强HDAC活性等机制阻断炎症信号转导过程。但由于氧化应激反应的持续存在,不仅减少了GC-GR复合物的核转位,阻断了GC的抗炎症反应效应,更重要的是还明显降低了肺组织HDAC酶的活性,组蛋白乙酰化/脱乙酰化平衡被打破,组蛋白分子脱乙酰化,炎症蛋白基因的转录和炎症蛋白的合成得到了加强。炎症介质的增多和炎症反应自我加强、放大,最终导致COPD气道炎症的长期持续存在和进行性加重[11]。氧化应激减少HDAC-2的表达并降低其活性。HDAC-2表达和活性的减少与氧化剂介导的共价键改变明显有关,包括高度磷酸化,硝化和羰基化。共价键的改变损害了蛋白的活性且加速了蛋白酶体的降解[12]。氧化剂介导的HDAC-2活性的丢失和由此导致组蛋白乙酰化状态的不平衡可使得疾病炎症反应增强。HDAC-2的表达和活性在COPD患者外周肺中是减少的,且与疾病的严重程度相关[13]。此外,由于HDAC-2的活性是促炎症反应基因GRα转录功能的基础,其活性和表达的减少会损害激素的功能,由此导致对激素的应答降低。在HDAC-2活性减弱的模型中,激素的功能也降低;若HDAC-2的活性恢复或受到保护,这时激素的敏感性也会得到恢复[14]。因此,有确切的证据表明COPD患者HDAC-2活性和表达的降低是其激素不敏感机制中一个重要的因素。此外,由于COPD中存在其它HDACs包括HDAC-3,5和8表达的降低,因此,应该考虑其它HDACs表达和/或活性的改变可能也在激素功能的受损中发挥重要作用。吸烟导致巨噬细胞HDAC-1,2和3的减少[15]。但是这些HDACs在COPD肺和炎症细胞中的作用还不清楚,需作进一步的研究来阐明它们在GR功能和疾病中的作用。(四)、激酶信号通路激酶信号通路在COPD激素治疗不敏感的发生中也可能发挥重要作用。与吸烟人群相比,轻、中度COPD患者的外周肺组织、肺泡巨噬细胞中的p38丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)升高,且其活性与FEV1和FEV1/FVC的下降呈负相关[16]。一定程度上GRα磷酸化的增多导致配体结合力的下降与p38MAPK的升高有关。重度哮喘与非重度哮喘相比,重度哮喘患者地塞米松诱导MKP-1的表达下降,而p38活性增强[17]。但是在COPD中,还没有研究来探讨激素介导诱导MKP-1的表达,因此也不清楚在COPD中MKP-1的表达、活性或信号通路与激素不敏感间的关系。有证据表明其他激酶及信号通路,包括糖原合酶激酶3β、胞外信号调节激酶-1/2和c-Jun氨基末端激酶通过磷酸化直接调节GRα活性,这可能也影响了基因的特异性[18]。氧化应激也激活不同激酶途径,包括磷酸肌醇3激酶(PI3K)/Akt途径。有研究表明COPD患者外周肺巨噬细胞中PI3Kδ和Akt的活性都升高。与正常肺功能的吸烟人群相比,选择性地抑制PI3Kδ/Akt通路,可修复COPD患者激素抑制炎症介质表达的能力[19]。目前还不清楚氧化应激期间,PI3Kδ/Akt通路如何来影响HDAC-2的活性和其它辅阻遏物的表达及其在激素治疗不敏感中的作用。三、应对COPD激素治疗不敏感的对策(一)、修复GC功能氧化应激降低HDAC活性,是导致COPD患者激素不敏感的的主要原因之一。有研究表明,低剂量茶碱通过对HDAC的直接激活作用能够逆转氧化应激所致的激素抵抗,从而改善激素的抗炎作用。所以吸入激素加上茶碱比单独使用吸入激素能明显减少COPD的炎症反应[20]。氧化应激时活性氮的产生增多也是COPD发病的主要机制,有研究发现,茶碱可比激素明显减少活性氮的产生,并减少中性粒细胞的浸润,而激素并不能减少中性粒细胞的浸润[21]。茶碱还可通过抑制氧化应激时PI3Kδ的活化来修复GC的功能,从而增加其在激素治疗COPD不敏感时的抗炎作用[22]。高浓度茶碱确实抑制许多PI3K亚单位。因此,选择性PI3Kδ抑制剂可通过对HDAC-2的保护和或恢复HDAC-2的活性来修复GC功能,从而减少炎症介质表达。PI3Kδ、γ是白细胞特异相关亚单位,是固有、获得免疫的中心环节,包括募集中性粒细胞、参与高亲和受体IgE受体信号(FcεRI)、趋化因子信号通路。因此,选择性PI3Kδ/γ抑制剂引起人们的极大兴趣,正在研发为抗炎药物,特别是应用于抗过敏性疾病。姜黄与茶碱相似,在体外证实它可以通过保护HDAC-2的表达和活性作用来修复GC的功能[23]。姜黄的抗氧化、抗炎、GC保护的具体机制目前还不清楚。(二)、选择性抗炎因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是COPD炎症反应中重要的炎症介质,但对中、重度COPD患者用抗TNF-α抗体进行研究,发现并没有使患者获益,相反还有很多引起肺癌、肺部感染等的副反应[24]。选择性p38MAPKα抑制剂在体外有抑制与COPD炎症反应有关的促炎症介质(如TNF-α、CXCL8)释放的作用,同时能抑制氧化应激反应,说明p38MAPKα抑制剂的抗炎特性不受氧化应激的影响。COPD患者肺中p38MAPK表达升高,选择性p38MAPK抑制剂减少COPD患者血中炎症指标的表达[25]。提示选择性p38MAPK抑制剂可能是COPD对GC治疗不敏感的另一个选择。(三)、促炎症消除策略COPD炎症反应的持续存在与其本身炎症反应的消除能力和自身调节能力欠缺有关。炎症消除能力的损害是引起GC治疗COPD不敏感的重要原因之一。GC不但不能抑制中性粒细胞的炎症反应,而且会破坏中性粒细胞的凋亡,使中性粒细胞持续释放炎性介质、超氧化物和中性粒细胞弹性蛋白酶等,进而导致组织的损伤,并使炎症反应持续存在。中性粒细胞凋亡是炎症消除的中心环节,它可使巨噬细胞的功能发生转变,即从最初的促进炎症反应转向释放促进炎症消除的介质上(前列腺素E2、IL-10)[26]。香烟可损伤巨噬细胞的吞噬功能,进而使中性粒细胞凋亡的清除率下降。GC治疗的COPD患者,其中性粒细胞在体外的凋亡延迟,这不仅会导致中性粒细胞存活时间更长,释放更多炎性介质,而且由于巨噬细胞的吞噬功能下降,使坏死的中性粒细胞胞内成分引起的炎症反应加剧肺的损伤。对于COPD炎症消除的研究很少,所以有关炎症消除对GC功能影响的资料也很少,但炎症消除这一领域为寻找有效的、新的治疗COPD的抗炎药物将提供帮助。PI3Ks不仅具有对GC的修护功能,而且可能在炎症消除中发挥一定作用。PI3K抑制剂通过抑制Akt活性,并增强细胞凋亡,使其消除抗原诱导的嗜酸性粒细胞引起的炎症反应增强。转基因小鼠和选择性抑制剂的研究证实,PI3Kβ是Fcr受体介导的巨噬细胞发挥吞噬功能必须的[27]。因此,除了其抗炎作用外,选择性PI3K抑制剂可能也促进炎症的消除,这也可能是一新的治疗途径。一些其它小分子抑制剂(包括细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂)可以促使中性粒细胞凋亡和炎症消除。因此促使中性粒细胞凋亡的选择性抑制剂也是新的治疗途径之一。总之,尽管GC在COPD治疗中发挥重要作用,但由于氧化应激导致HDACs活性下降等因素的存在,使得COPD出现对GC治疗不敏感的现象。因此,GC与能够修复GC功能的药物(包括具有抗氧化和促炎症消除作用的制剂)的联合应用,将会在控制COPD炎症反应、减缓肺功能下降及疾病进程、降低死亡率等方面发挥更加重要的作用。参考文献[1] 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过敏性鼻炎对人的健康影响并不限于鼻腔,往往可能引起头痛、睡眠问题、认知功能障碍(如容易警觉、注意力和记忆力下降),严重影响生活、工作。如果延误治疗,常常并发哮喘、鼻窦炎、中耳炎、结膜炎、鼻息肉和咽炎等病症。据统计超过一半的哮喘患者是由过敏性鼻炎发展而来,所以将两者称之为“一个气道,一种疾病”。 过敏性鼻炎严重时还可能引发脑梗、高血压、突发性心脏病,甚至夜间猝死。因此小小的鼻炎不能忽视应及时治疗。
治疗过敏性鼻炎的方法有哪些?包括特异性免疫治疗和非特异性治疗。■特异性免疫治疗亦称脱敏治疗,对花粉、尘螨诱发的间歇性过敏性鼻炎的疗效比较肯定,能显著改善过敏性鼻炎的症状,预防哮喘病的发生,可以改善过敏性疾病的预后;■非特异性治疗:-抗组胺药物:如扑尔敏、西替利嗪、氯雷他定和地氯雷他定等;-糖皮质激素吸入:如布地奈德、氟替卡松、糠酸莫米松等;-肥大细胞膜稳定剂:如色甘酸钠;-白三烯调节剂:如孟鲁司特(顺尔宁)。
2011年修订版《慢性阻塞性肺疾病全球防治创议》解读南京军区南京总医院呼吸内科(210002) 辛晓峰《慢性阻塞性肺疾病全球防治创议》(GOLD)是由美国国立心、肺、血液研究所和世界卫生组织于2001年4月首次发表。GOLD每5年修订1次,并每年进行更新。2011年GOLD修订版在总结最新的临床研究资料基础上,对慢性阻塞性肺疾病(COPD)的定义、诊断、评估和治疗等方面都进行了修订,并增加了加重期治疗和COPD与合并症两个新章节,尤其是对COPD的评估和治疗作了较大的修订,较旧版更注重临床实用性。新版GOLD指南建议更为明确,简明扼要,条理清晰。本文拟重点针对如何在新版GOLD指南指导下做好COPD的评估和治疗作一解读。1 COPD和COPD急性加重(AECOPD)的定义COPD是一种可预防和可治疗的常见病,特征是持续性气流受限,通常为进行性,与气道和肺内对有害颗粒或气体的慢性炎症反应增强相关。急性加重及合并症是导致个体患者中总体严重度的因素。COPD的定义未作明显的修改,但与原定义相比在气流受限的描述上(以“持续性”代替“不完全可逆性”)更为清晰,更能反映疾病的病理生理特征。AECOPD指患者以呼吸症状恶化为特征的急性事件,其症状变化程度超过逐日变化范围并导致治疗措施改变。从定义上看,急性加重的诊断完全凭借患者的临床表现:患者主诉症状(基线呼吸困难、咳嗽和/或咳痰)发生急性改变,超过日常波动范围。06版是指在COPD自然病程中发生的事件,特征为患者的基线呼吸困难、咳嗽和/或咳痰改变超过日常的波动范围,为急性发作,可能需要改变常规药物治疗。目前定义急性加重的方法主要有基于“以事件为基础”所定义的急性加重和基于“以症状为基础”所定义的急性加重。“以事件为基础”所定义的急性加重较为直接,易于统计,常用于COPD的临床研究。但受限于患者对于急性加重的识别能力及健康医疗资源的可获得性。有研究发现,此类定义方法可能低估了COPD患者的急性加重频率[1]。“以症状为基础”所定义的急性加重是从“患者报告的结果”的角度出发,基于患者症状的变化,通过回顾分析患者症状日记卡去发现尚未报告的COPD急性加重。2 诊断和评估2.1 诊断对任何一位有呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰以及或者有危险因素暴露者都应该考虑可能患有COPD。肺功能测定(或肺量计)对于确立COPD诊断是必须的,应用支气管扩张剂后第一秒用力呼气容积(FEV1)/用力呼气量(FVC)<0.7能够证实气流受限的持续存在。气流受限可逆性程度(如测定应用支气管扩张剂或激素前后的FEV1)不再推荐。因为没有资料表明,对于那些在明显症状出现之前的患者,肺功能筛查有助于指导治疗决择或改善COPD预后[2]。因此对于有症状的气流受限的诊断需要进行肺功能检查,但如果没有症状则不推荐进行肺功能筛查。以取FEV1/FVC正常低限值相比,用固定的FEV1/FVC比值来确定气流受限,将导致在老年人中过度诊断COPD,而在小于45岁的年轻人中会出现诊断不足的现象。从科学的角度来讲,目前也难以确定哪个标准更能准确地诊断COPD,因为没有对此进行过比较[3]。2、2 评估对稳定期COPD进行评估的目的是确定疾病的严重程度,及疾病对患者健康状况的影响和未来风险(诸如急性加重、住院和死亡),最终是为了指导治疗。为了达到上述目的, 2011修订版GOLD建议,应该根据症状、气流受限程度、加重风险和合并症4方面来评估COPD。首先,采用COPD评估测试(COPD Assessment Test,CAT)或改良的英国医学研究委员会呼吸困难量表(modified Medical Research Council Scale,mMRC)进行症状评估。CAT问卷由圣乔治呼吸问卷(SGRQ)Jones PW教授在2009年研发完成,它是一种全新的、由患者本人完成的测试问卷,主要用于对COPD患者健康状况进行简便和可靠评价[4]。CAT问卷共包括8个问题,患者根据自身情况,对每个项目做出相应(0~5)评分,CAT分值范围是0~40分。得分为0~10分的患者被评定为COPD“轻微影响”,11~20者为“中等影响”,21~30分者为“严重影响”,31~40分者为“非常严重影响”(见表1)。表1 CAT问卷 我从不咳嗽012345我一直在咳嗽我一点痰也没有012345我有很多很多痰我一点也没有胸闷的感觉012345我有很重的胸闷感觉当我爬坡或爬一层楼时,我并不感到喘不过气来012345当我爬坡或爬一层楼时,我感觉非常喘不过气来我在家里时任何活动,都不受慢阻肺的影响012345我在家里时任何活动,都要受慢阻肺的影响每当我外出时我就能外出012345因为我有慢阻肺,所以我从来没有外出过我睡眠非常好012345由于我有慢阻肺,我的睡眠非常不好我精力旺盛012345我一点精力都没有得分范围 0-40 总 分 mMRC调查表主要用来评估COPD患者呼吸困难程度,与其它健康状况的评估方法有很好的相关性,并可预测未来死亡风险。具体如下:0级:除非剧烈活动,无明显呼吸困难;1级:当快走或上缓坡时有气短;2级:由于呼吸困难比同龄人步行得慢,或者以自己的速度在平地上行走时需要停下来呼吸;3级:在平地上步行100 m 或数分钟后需要停下来呼吸;4级:明显的呼吸困难而不能离开房屋或者当穿脱衣服时气短。其次,应用肺功能测定结果对气流受限程度进行严重度分级。原有的COPD“分期(staging)”的概念被抛弃,引入“气流受限严重度分级”的概念,但保留肺功能测值的临界点(见表2)。表2 COPD气流受限严重度分级(使用支气管扩张剂后的FEV1)分 级 严重度 FEV1%预计值GOLD Ⅰ 轻度 FEV1≥80%预计值GOLD Ⅱ 中度 50%≤FEV1〈80%预计值GOLD Ⅲ 重度 30%≤FEV1〈50%预计值GOLD Ⅳ 极重度 FEV1〈30%预计值再次,进行加重风险的评估。一次加重指患者以呼吸症状恶化为特征的急性事件,其症状变化程度超过逐日变化范围并导致治疗措施改变。用于评估COPD患者加重风险的方法有2种:一种方法是用GOLD的肺功能分级。 FEV1〈预计值50%(即GOLD 3和GOLD 4级)为高危;FEV1〉预计值50%(即GOLD 1和GOLD 2级)为低危。另一种方法是基于患者加重史。最近1年加重≥2次者为高危,最近1年加重0-1次者为低危[5]。若用这2种方法评估危险度时不一致,取最高危险度。综合上述对COPD的评估,可将COPD患者分为A、B、C、D四种类型(见下图),左边纵坐标是根据肺功能做出的气流受限分级(GOLD 1、2、3和4级),右边纵坐标表示急性加重的危险。下方(A和B)表示低危,上方(C和D)表示高危;横坐标表示症状评分(按照mMRC和CAT),左边(A和C)表示症状较少,右边(B和D)表示症状较多。图 症状、肺功能分级和未来加重风险间的联系(当估计风险时,根据GOLD分级或加重史选择最高风险级别) 4 C D ≥2 风风 气 加流受 3限 重GO 2 1险 L 险D A B 史分 1 0级 mMRC0-1 mMRC≥2 CAT<10 CAT≥10 症 状(mMRC或CAT评分)如上图所示,A区表示低危、症状较少的GOLD1-2级患者;B区表示低危、症状较多的GOLD1-2级患者;C区表示高危、症状较少的GOLD3-4级患者;D区表示高危、症状较多的GOLD3-4级患者。各类COPD患者的特征总结见表3。表3 A、B、C、D类COPD患者的特征患者类别 特征 肺功能分级 加重次数 mMRC CAT(GOLD) (每年)A 低危,症状较少 Ⅰ-Ⅱ ≤1 0-1 〈10B 低危,症状较多 Ⅰ-Ⅱ ≤1 2+ ≥10C 高危,症状较少 Ⅲ-Ⅳ 2+ 0-1 〈10D 高危,症状较多 Ⅲ-Ⅳ 2+ 2+ ≥103 治疗3.1 稳定期COPD的治疗对于吸烟的COPD患者来说,戒烟是非常重要的。药物疗法和尼古丁替代疗法可有效地增加长期戒烟率。至今为止,之前原有GOLD指南中稳定期COPD的治疗是基于肺功能检测,然而肺功能FEV1并不是描述疾病状态的良好指标,因此根据肺功能分级而采用的COPD分期治疗方案将被抛弃。稳定期COPD的管理策略必须考虑症状和健康状况、肺功能、急性加重以及伴发病。COPD药物治疗主要基于气流受限的程度。实际上对于FEV1>70%患者的任何治疗以及对于FEV1>60%患者的抗炎治疗均缺乏充足的证据。COPD的治疗有2大目标,一是减少症状,包括缓解症状,提高活动耐受性,改善健康状况;二是降低风险,包括预防疾病进展,预防和治疗COPD急性加重,以及减少死亡率。联合评估稳定期COPD患者症状和加重风险是稳定期COPD药物和非药物治疗的基础。在非药物治疗方面,依据联合评估分类,所有患者均须戒烟,并推荐进行锻炼,以及根据当地情况选择流感疫苗和肺炎球菌疫苗接种。B、C、D类患者还须接受肺康复训练,但肺康复训练和锻炼的益处不应被过分强调(表4)。表4 稳定期COPD的非药物治疗患者类别 必要的措施 推荐 依据当地指南A 戒烟(可包括药物治疗) 体格锻炼 流感疫苗 肺炎球菌疫苗接种B-D 戒烟(可包括药物治疗) 体格锻炼 流感疫苗 肺康复训练 肺炎球菌疫苗接种在药物治疗方面,GOLD按照不同类别患者,分别推荐首选药物、首选替代药物和其他治疗药物(表5)。值得关注的是,在治疗药物方面新版指南首次引入了磷酸二酯酶-4抑制剂罗氟司特。磷酸二酯酶-4抑制剂是通过抑制细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的分解来减少炎症反应。尽管有研究表明,用沙美特罗或噻托溴胺的COPD患者,加上罗氟司特可改善肺功能FEV1,但磷酸二酯酶-4抑制剂并无直接的支气管扩张作用[6]。对于用糖皮质激素治疗的COPD患者,罗氟司特可降低15-20%的中度和重度加重,并且与支气管扩张剂联合应用时,可改善肺功能[7]。表5 COPD患者药物治疗推荐患者首选药物首选替代药物其它治疗药物ASABA按需 或SAMA按需LAMA或LABA或SABA和SAMA茶碱BLAMA或LABALAMA和LABASABA和/或SAMA茶碱CICS/LABA或LAMALAMA和LABAPDE4-inhSABA和/或SAMA茶碱DICS/LABA或LAMAICS和LAMA 或ICS/LABA和LAMA 或ICS/LABA和PDE4-inh 或LAMA和LABA 或LAMA和PDE4-inh羧甲司坦SABA和/或SAMA茶碱注:每一格中的药物排序不分先后;在首选和替代药物纵格栏中,治疗药物可单选或联合其它药物。短效β2受体激动剂(SABA)、长效β2受体激动剂(LABA)、短效胆碱能受体拮抗剂(SAMA)、长效胆碱能受体拮抗剂(LAMA)、吸入性糖皮质激素(ICS)、磷酸二酯酶4抑制剂(PDE4-inh)对于用LABA仍不能有效控制的重度和极重度COPD患者推荐长期ICS治疗(A类证据);不推荐长期单一的口服或ICS用于COPD的治疗(A类证据);对于具有高危加重风险的COPD患者,推荐长期吸入ICS+LABA的联合制剂(A类证据);磷酸二酯酶-4抑制剂罗氟司特可能有助于减少慢性支气管炎,重度和极重度COPD的加重,以及减少用LABA不能有效控制的频繁加重(B类证据)。因为COPD患者的肺功能是进行性的下降,因此定期的随访是必要的。同时应该监测和评估症状和气流受限的程度以便及时调整治疗方案,并识别合并症的发现。通常情况下,肺功能检查应该每年至少1次,CAT问卷每2到3个月1次,而症状、吸烟状况和治疗方案则在每次就诊时都应进行评估。COPD加重程度的评估可通过支气管扩张剂或激素的增加和抗菌药物的使用来进行。当然也要记录住院的情况。3.2 加重期COPD的治疗加重期治疗的目的是使当前加重的危害最小化,以及预防随后的病情进展。短效的吸入型β2受体激动剂加(或不加)短效的抗胆碱能药在治疗急性加重方面优于其它支气管扩张剂。全身激素和抗菌素可缩短恢复时间,改善肺功能和动脉血氧,降低早期复发风险,并缩短住院时间。茶碱类药物仅在患者对短效支气管扩张剂反应不足时使用。布地奈德气雾剂可作为替代治疗药物。在呼吸支持方面,控制性氧疗和机械通气均获得推荐。做好稳定期COPD的治疗可预防COPD的加重。4 合并症COPD常常与其他疾病(合并症)共存,包括心血管疾病、骨质疏松、抑郁症、肺癌、感染、代谢综合征和糖尿病等。这些疾病对预后有明显的影响[8]。 在这些合并症中,有些疾病的发生可能与COPD无关,而有些则可能有关。与COPD有关的合并症要么与COPD具有一样的危险因素,要么相互成为危险因素。这种关联性,可能正是由于COPD系统性的炎症所导致[9]。临床医师应主动寻找患者是否伴有合并症,合并症的存在并不改变COPD的治疗,但可能显著影响患者预后。如果患者存在合并症,应参照无COPD患者治疗策略给予同等程度治疗。心血管疾病是COPD的主要合并症,很可能是COPD中最常见也是最重要的合并症。这些心血管疾病包括缺血性心脏病、心功能衰竭、心房颤动和高血压。骨质疏松和抑郁症也是COPD的主要合并症,常常未能得到充分的诊断,与健康状况及预后不佳相关。与COPD的其它类型相比,骨质疏松与肺气肿的关系更为密切,且常与体重指数下降和脂肪减少有关。因全身激素明显增加骨质疏松的风险,在COPD加重期应尽可能避免反复使用。此外,COPD患者常可合并肺癌,已经发现肺癌是轻度COPD患者中最常见的死亡原因。【参考文献】[1] Trappenburg JC, van Deventer AC, Troosters T, et al. 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过敏性鼻炎有四大典型症状,即鼻痒、鼻塞、喷嚏和流涕大部分患者在花开季节这些症状往往反复发作,突然发生的鼻内奇痒,连续打喷嚏,多量清水样鼻涕,鼻塞,发作时间短暂。也有患者是常年发作的,清晨起床是症状明显。
过敏性鼻炎如何诊断?1.具有典型的过敏症的病史(包括过敏性疾病家族史、本人婴幼儿湿疹或哮喘病史)和典型的临床症状;2.过敏性鼻炎症状主要表现为鼻痒、喷嚏频频、流清鼻涕、鼻塞等症状,这些症状可自行或经治疗后消失;3.特异性诊断性检查,比如有专门培训的专业人员观察标准化的过敏原皮试后是否产生速发的过敏反应,或者测定血清中过敏原特异性免疫球蛋白等。
哮喘药物治疗对气道重塑的影响 支气管哮喘(简称哮喘)是可逆性气流受限的气道炎症性疾病,但随着病程的迁延和气道炎症的进展,大部分患者会发生气道重塑。而气道重塑可导致不可逆性的气流受限,从而使得哮喘症状难以控制。近期有研究发现气道炎症与重塑同步发生[1],也就是说哮喘早期阶段就存在了气道重塑,这就突出了抑制气道重塑在控制哮喘方面的重要性。本文就近年来临床上用于治疗哮喘的药物包括糖皮质激素、长效β-2受体激动剂(LABA)、白三烯调节剂、抗Ig-E单克隆抗体,抗IL-5单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂等对气道重塑过程的影响做一综述,以更全面地了解药物治疗对气道重塑的影响及其作用机制,从而有利于优化哮喘的治疗。 一 糖皮质激素治疗对气道重塑的影响 糖皮质激素(Glucocorticoid,GC)是治疗哮喘的一线抗炎药物,有研究发现,哮喘患者经吸入糖皮质激素(Inhaled glucocorticoid,ICS)治疗达到控制水平后,继续小剂量ICS可减缓气道重塑的发展,减轻气道重塑的程度。以下从气道重塑的机制出发,讨论GC对气道重塑的影响。1 抑制网状基底膜增厚 气道重塑的一个重要特征是上皮下纤维化,网状基底膜(Reticular basement membrane,RBM)增厚。在不同程度的哮喘患者中都存在着RBM增厚,并与气道阻塞和气道高反应性(Airway hyperresponsiveness, AHR)直接相关[2]。其主要是由TGF-β、基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs)和金属蛋白酶类组织抑制物表达(Tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMP)增高,以及胶原沉积等导致基质的合成和分解不平衡所导致。早在上世纪90年代Sont等设计了一项随机对照的前瞻性研究,通过对75例轻-中度哮喘患者给予ICS治疗,观察基础RBM厚度以及2年后RBM厚度的变化。在基线水平上,ICS治疗和对照组RBM厚度无明显差别。治疗2年后,与对照组相比,ICS治疗组的RBM增厚明显减少,FEV1增加,并且ICS治疗组哮喘加重的发生率比对照组降低了1.8倍,证实ICS治疗可通过抑制RBM增厚而控制气道重塑的发展[3]。后来Wart等通过一项随机双盲、安慰剂对照的平行试验,检测哮喘患者吸入大剂量丙酸氟替卡松之前和之后的支气管RBM厚度、肺功能指数、气道炎症和AHR。治疗3个月后氟替卡松组患者喘息症状、肺功能、气道炎症都明显改善,但并未发现RBM厚度以及AHR的变化。治疗12月后才发现氟替卡松治疗组中RBM厚度减少,FEV1增加。进一步证实长期使用ICS可抑制RBM增厚[4]。 Sont、Ward等的研究都证实了长期使用ICS可通过抑制RBM增厚而减轻哮喘气道重塑,这与GINA指南中提到的ICS剂量应根据肺功能和症状的改善而逐渐减少而致停用相悖。若根据指南方案治疗,可能造成部分患者过早停止使用ICS而失去逆转气道重塑和AHR的机会,这确实值得我们深思。2 抑制气道平滑肌增生 近端支气管内的气道平滑肌(Airway smooth muscle ASM)细胞和成纤维细胞增多也是气道重塑的重要特征之一。糖皮质激素可通过直接作用于这些细胞或者间接通过调节细胞因子等部分抑制ASM的增生[5]。慢性哮喘的大鼠长期给予ICS治疗后,活检可发现支气管ASM厚度较对照组明显减少[6]。Kelly等通过对14名哮喘患者进行过敏原激发,24小时后行纤维支气管镜检查,发现给予布地奈德处理组患者气道内ASM面积较对照组减少,但过敏原导致的成纤维细胞增加并没有改善,因此推论气道平滑肌细胞可能分化成成纤维细胞并转移至粘膜下层,导致了成纤维细胞的增加和ASM面积的减少。布地奈德虽可以减少ASM面积,但不能抑制成纤维细胞的增加。成纤维细胞可通过改变细胞外基质,收缩气道壁致气道壁硬化,从而产生AHR。从而认为ICS治疗仅仅减少ASM,并不能改善AHR。但布地奈德联合福莫特罗吸入治疗后可明显减轻气道成纤维细胞的数目,并抑制ASM面积的减少,提示联合治疗比ICS单独治疗具有更好的抗炎和抗气道重塑作用[7]。3 减轻支气管上皮细胞损伤和分离 上皮细胞损伤是哮喘患者气道炎症和重塑的特征之一。上皮细胞位于气道防御的首要位置,其结构破坏和功能损伤是哮喘气道炎症产生和重塑发生的起源。 目前关于糖皮质激素对支气管上皮损伤的作用存在着不同的观点。在体外培养上皮细胞,发现糖皮质激素可诱导上皮细胞的凋亡,延长了上皮细胞损伤的修复过程,提示激素对上皮损伤的修复起到了抑制作用[8]。但通过观察豚鼠气道内裸露的上皮细胞,发现给予糖皮质激素吸入时,上皮细胞仍然能发生修复过程,因此认为激素并没有影响上皮细胞损伤的自我修复过程[9]。临床试验进一步发现,哮喘患者经过布地奈德吸入治疗后,痰标本中上皮细胞的数目明显增加,提示ICS的治疗对于气道上皮损伤修复是有益的[10]。4 抑制杯状细胞化生/粘液高分泌 杯状细胞化生和粘液高分泌在哮喘中的作用尚不明确。在轻-中度哮喘患者气道中并没有证实存在这些改变,但在部分重症哮喘患者的气道内发现大量的粘液栓,提示可能存在杯状细胞化生和粘液高分泌[11]。粘液的过度产生和分泌可堵塞气道,损害了肺功能,造成阻塞性的通气功能障碍。目前关于治疗杯状细胞数目和功能的研究很少,De Kluijver等发现哮喘患者经过2周的布地奈德小剂量吸入后,气道内杯状细胞的数目较空白对照组有所减少[12]。另外,在慢性哮喘大鼠模型中也观察到ICS吸入减少了气道杯状细胞化生的程度,提示ICS吸入治疗可能对杯状细胞化生和粘液高分泌产生抑制作用[6]。5 抑制血管重塑 哮喘患者的血管重塑主要是在血管内皮生长因子刺激下由血管生成所致。气道壁内的血管增生、充血、通透性增加可导致局部水肿、炎症加重和气道壁增厚,从而加速气道重塑进程。ICS可以通过一系列的机制影响血管重塑,包括血管收缩、抑制气道慢性炎症、抑制血管生成前细胞因子/炎症趋化因子的产生(IL-8、GM-CSF等)、抑制表达血管生成前细胞因子的免疫细胞功能(如嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞)、减少VEGF的表达等[13]。Chetta等发现哮喘患者吸入不同剂量的ICS后,ICS的剂量与气道供血成负相关,如吸入大剂量丙酸倍氯米松或者丙酸氟替卡松可明显减少血管相关的重塑[14]。Feltis等也通过给予首次使用激素的哮喘患者丙酸氟替卡松(每日吸入1500mg)治疗3月后,支气管镜检查发现上皮下血管和VEGF的表达均减少[15]。提示ICS治疗可抑制哮喘的血管重塑,从而减缓气道重塑的进展。二 ICS 联合LABA治疗对气道重塑的影响 研究发现,LABA和 ICS联合治疗与单药治疗相比,能更有效的抑制成纤维细胞生成细胞外基质[16]。王可等发现哮喘患者经过ICS联合LABA治疗后,其痰标本中MMP-9、TIMP-1、TGF-β的表达水平较ICS治疗组明显下降,并且气道壁厚度也相对减少,证明了联合治疗在抑制气道重塑方面更有优势[17]。 一项为期52周的平行、对照、随机、双盲的临床研究通过17例哮喘患者分别给予布地奈德/福莫特罗(200/6毫克,每日两次)和布地奈德/福莫特罗(800/12毫克,每日两次)治疗,52周后发现两个不同剂量治疗组患者的气道RBM厚度都显著降低,而且两组之间的差别无显著性[18]。提示ICS和LABA的剂量不是影响气道重塑的因素,小剂量的ICS吸入因为副作用的减少反而更有优势,因此提倡长期小剂量吸入ICS和LABA以控制气道重塑的发生和发展。三 白三烯调节剂、抗胆碱能药物对气道重塑的影响白三烯调节剂可抑制外周血、痰以及BALF样本中的嗜酸性粒细胞浸润。嗜酸性粒细胞则通过产生多种炎症介质和细胞因子(如TGF-β,VEGF、MMP-9,TIMP-1,IL-13),导致基质增生和RBM增厚,在哮喘患者气道重塑过程中发挥了重要作用[19]。Henderson等通过给予哮喘小鼠孟鲁司特治疗后,发现气道嗜酸性粒细胞浸润和杯状细胞化生明显减少,并部分逆转了已存在的气道ASM增加和上皮下胶原沉积,证实了孟鲁司特具有抗气道重塑的作用[20]。Muz等重复试验得到相似的结果,并发现孟鲁司特治疗组与对照组相比,小鼠气道上皮剥离明显减少[21],提示孟鲁司特治疗能抑制气道上皮损伤,也可能是抗气道重塑的机制之一。乙酰胆碱通过增加ASM收缩蛋白表达、促有丝分裂细胞增生,释放炎症介质等,促进了气道重塑的发展。目前临床广泛应用的抗胆碱能药物,如异丙托溴铵和噻托溴铵,其扩张支气管的作用在慢性阻塞性肺疾病和哮喘的治疗中已获得肯定,但对气道重塑的影响尚未得到证实。Bos等通过豚鼠哮喘模型发现,噻托溴铵治疗可全部抑制支气管粘液腺肥大,并部分抑制ASM增厚、收缩蛋白表达,气道嗜酸性粒细胞和杯状细胞的增生,提示具有抑制气道重塑的作用[22]。相似的结果在小鼠模型的重复试验中得到证实,并进一步发现噻托溴铵可通过减少Th2细胞因子的表达(如TNF-β)而减轻AHR[23]。但还需要更多的、前瞻性的临床试验进一步证实。四 抗IgE单克隆抗体对重塑的影响IgE与肥大细胞结合,调节肥大细胞脱颗粒而产生I型变态反应。随后激活B和T细胞、嗜碱性粒细胞、成纤维细胞、ASM和上皮细胞等,释放多种细胞因子和炎症介质,加重了气道的炎症和重塑。奥马珠单抗是人源化的IgG1单克隆抗体(IgG1 mAb),与循环中游离IgE的Fc片段结合,阻断其与肥大细胞、嗜碱性粒细胞、树突细胞结合,减少循环内IgE的水平,并下调了IgE受体的表达,从而抑制了变态反应[24]。目前关于奥马珠单抗抑制气道炎症反应的研究很多,而对气道重塑影响的研究很少。Huang等在体外培养的支气管上皮细胞中发现,奥玛珠单抗处理后可明显减少炎前细胞因子和生长因子(如TNF-α 、TGF-β)的产生,从而抑制了气道的重塑过程[25]。另外,Zietkowski等发现严重持续的哮喘患者接受1年奥马珠单抗治疗后,呼气冷凝液中血管内皮收缩素的水平明显减少[24]。血管内皮收缩素是由成纤维细胞分泌的生长因子,对血管、气道重塑起促进作用。五 抗IL-5单克隆抗体对气道重塑的影响IL-5可以促进骨髓释放嗜酸性粒细胞,促进哮喘气道重塑过程的发展,因此抗IL-5在哮喘治疗中具有重要意义。Flood-Page等发现用抗IL-5单克隆抗体(美泊利单抗)治疗哮喘患者后,减少了气道组织中约50%的嗜酸性粒细胞,以及支气管RBM中腱糖蛋白、基膜聚糖、前胶原III的表达,提示对气道重塑有抑制作用,但是没有发现肺功能的变化[26]。另外一项随机、安慰剂对照的平行试验,通过高标准选择合适的患者人群(给予大剂量糖皮质激素治疗后仍反复发作喘息,存在持续性气道嗜酸性粒细胞浸润,痰中嗜酸性粒细胞比重大于3%),发现给予美泊利单抗治疗后可明显减少哮喘急性加重的频率,以及痰和BALF中嗜酸性粒细胞的数量, 并且气道壁面积和总气道面积明显增加[27],提示美泊利单抗治疗有助于改善肺功能。另外,Nair等发现美泊利单抗治疗后可轻度增加FEV1[28]。另外,酪氨酸蛋白酶抑制剂(如厄洛替尼、伊马替尼)在肿瘤治疗中的作用已被证实,但在哮喘治疗中的作用尚不明确。Kung等在卵蛋白致敏的挪威大鼠中给予厄洛替尼处理,发现气道周围的胶原沉积和ASM厚度减少,支气管周围血管生成减轻,并且Th2细胞因子(包括IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、TNF-α、TGF-β)明显减少,改善了AHR,提示厄洛替尼具有抑制气道重塑的作用[29]。但目前相关的研究很少,需要更多的研究进一步探索。综上所述,气道重塑的发生和发展可最终造成哮喘患者出现不完全可逆性气流受限,从而导致哮喘症状难以控制。纵观目前用于治疗哮喘的药物,如糖皮质激素、LABA、白三烯调节剂等可通过抑制RBM的增厚、ASM的增生和炎症因子的表达,降低循环IgE水平,以及减少嗜酸性粒细胞数量和抑制其功能等机制,抑制了气道重塑的发生和发展,从而有利于早期预防和治疗哮喘患者的气道重塑,最终可优化哮喘的治疗。参考文献[1] Turato G, Barbato A, Baraldo S, et al. 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过敏性鼻炎;也称鼻部过敏,有时候或称“枯草热”,是人体免疫系统对周围环境存在的过敏原产生的过激反应。常见过敏原:■花粉(树木、草籽)■霉菌(室内外)■动物皮屑(尤其是猫、狗和老鼠)■尘螨■其他(如装饰材料、汽车尾气、化妆品或者食品添加剂)